指南概述

• 由意大利多个相关学会及患者协会联合制定，聚焦肝细胞癌多学科诊疗团队作用及非手术治疗方案
• 肝细胞癌是全球第三大癌症相关死亡原因，多发生于慢性肝病尤其是肝硬化患者，近年治疗方案进展使管理需多学科参与

局部区域治疗推荐

经皮消融联合动脉内治疗vs单纯消融

• 适用人群：代偿期肝硬化、无法切除的单个中等大小（3.1-5cm）肝细胞癌患者
• 推荐意见：不建议使用经皮消融联合动脉内治疗，优先选择单纯消融

载药微球TACE（DC-bead TACE）vs常规TACE（cTACE）

• 适用人群：肝硬化（Child-Pugh评分最高≤7）、不可移植、无法切除的多灶肝细胞癌，无肝内血管侵犯及肝外肿瘤播散患者
• 推荐意见：可根据当地治疗可及性选择DC-bead TACE或常规TACE

TACE联合放疗vs单纯TACE

• 适用人群：不适合手术和/或消融治疗的肝细胞癌患者
• 推荐意见：建议选择TACE序贯放疗，该技术需在有丰富肝脏放疗经验、设备充足的中心开展

经动脉放射性栓塞（TARE）vs TACE

• 适用人群：Child-Pugh A级肝硬化、无法切除的单个≤8cm或多灶肝细胞癌，无腹水、门静脉侵犯及肝外肿瘤播散患者
• 推荐意见：不建议行TARE，优先选择常规TACE或DC-bead TACE

体部立体定向放射治疗（SBRT）vs其他替代治疗

• 适用人群：代偿期肝硬化、病灶大小和数量符合手术指征但因其他禁忌证无法手术的肝细胞癌患者
• 替代治疗包括：热消融、TACE、TARE、全身治疗
• 推荐意见：建议选择SBRT，该技术需在有丰富肝脏放疗经验、设备充足的中心开展

全身治疗推荐

一线系统治疗

适用人群

• Child-Pugh A级、BCLC分期中晚期、不适合手术或局部区域治疗（或治疗后失败）的肝细胞癌患者
• Child-Pugh B级、BCLC分期中晚期、不适合手术或局部区域治疗的肝细胞癌患者

治疗方案

• 索拉非尼/仑伐替尼
  • 推荐意见：优先推荐索拉非尼/仑伐替尼优于最佳支持治疗，二者可根据当地药物可及性选择
  • 不良反应
    • 索拉非尼：常见手足皮肤反应、腹泻、乏力，治疗前2个月出现皮肤不良反应提示预后更好
    • 仑伐替尼：常见高血压、腹泻、厌食、体重下降、乏力、手足皮肤反应、蛋白尿，出现高血压、腹泻、蛋白尿、甲状腺功能减退提示预后更好
    • 两者严重不良反应发生率、不良反应导致停药率无显著差异，不良反应管理方式相似
    • 索拉非尼手足综合征、腹泻发生率更高，仑伐替尼高血压、乏力发生率更高
    • 两者剂量降低发生率均为28.5%
• 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
  • 推荐意见：优先推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线系统治疗方案
  • 疗效：较索拉非尼显著延长总生存期（19.2个月vs13.4个月）、无进展生存期（6.9个月vs4.3个月），客观缓解率27.3%，其中完全缓解率6%，疾病控制率更优，患者生活质量恶化时间更晚
  • 不良反应：3-4级不良反应发生率与索拉非尼相近，常见高血压、乏力、蛋白尿，上消化道出血发生率7%
  • 注意事项：用药前需完善胃镜检查
• Child-Pugh B级患者推荐意见：不建议使用索拉非尼或仑伐替尼，推荐行最佳支持治疗
  • 相关证据：现有研究未证实索拉非尼较最佳支持治疗有显著生存获益，仑伐替尼相关疗效研究缺失；索拉非尼治疗患者中位生存期4.6个月，3-4级不良反应发生率与Child-Pugh A级患者相近

二线及后线系统治疗

适用人群

• Child-Pugh A级、索拉非尼治疗进展且耐受索拉非尼的肝细胞癌患者
• Child-Pugh A级、BCLC分期中晚期、不适合局部区域治疗（或治疗后失败）、索拉非尼治疗进展或不耐受、甚至索拉非尼后序贯治疗也失败的肝细胞癌患者
• Child-Pugh A级、BCLC分期中晚期、不适合局部区域治疗（或治疗后失败）、索拉非尼治疗进展或不耐受，且甲胎蛋白≥400ng/ml的肝细胞癌患者

治疗方案

• 瑞戈非尼
  • 推荐意见：推荐使用瑞戈非尼优于最佳支持治疗
  • 疗效：较最佳支持治疗延长总生存期（10.6个月vs7.8个月），无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率均更优
  • 不良反应：常见3-4级不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力、腹泻，不良反应相关严重事件、停药率高于安慰剂
• 卡博替尼
  • 推荐意见：推荐使用卡博替尼
  • 疗效：较安慰剂延长总生存期（10.2个月vs8.0个月），无进展生存期更优，出现皮肤毒性或3级及以上高血压提示预后更好
  • 不良反应：3-4级不良反应、严重不良反应、不良反应相关停药率均高于安慰剂，常见皮肤毒性、高血压、AST升高、乏力、腹泻
• 雷莫芦单抗
  • 推荐意见：可考虑使用雷莫芦单抗优于最佳支持治疗
  • 疗效：较安慰剂延长总生存期（8.1个月vs5个月），无进展生存期、客观缓解率更优
  • 不良反应：常见高血压、低钠血症、AST升高、可逆性蛋白尿、腹水，不良反应相关停药率高于安慰剂

未来展望

• 评估仑伐替尼与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗的优劣，需结合患者体能状态、合并症、肿瘤负荷、肝功能情况等多因素决策
• 待评估新方案：度伐利尤单抗联合替西木单抗的治疗价值、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在Child-Pugh B级患者中的应用、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗失败后的二线策略
• 探索系统治疗后转化为手术/局部区域治疗的价值，优化临床试验终点，纳入无失代偿生存期等指标
• 白蛋白-胆红素评分等肝功能评估工具可能替代Child-Pugh分类